Physio Ch9-4 Mode d’action des hormones et des modulateurs locaux

Physio Ch9-4 Mode d’action des hormones et des modulateurs locaux

Elle est utilisée à titre diagnostique pour explorer la biosynthèse des hormones d’origine corticosurrénale et à titre thérapeutique dans la maladie de Cushing. Bien que la métyrapone inhibe également la synthèse d’aldostérone, en utilisation prolongée elle n’entraîne pas d’insuffisance de type minéralocorticoïde car la synthèse de 11-désoxycorticostérone, qui a une activité minéralocorticoïde, est accrue. Les récepteurs sont ainsi incorporés dans des
vésicules d’où ils peuvent être recyclés après dissociation du ligand.

La régulation de la concentration intracellulaire en second
messager peut mettre en jeu non seulement l’activité des systèmes enzymatiques
amplificateurs responsables de leur synthèse mais encore l’activité des
systèmes responsables de leur dégradation. Dans ce cadre, la dégradation des
nucléotides cycliques AMPc et GMPc fait intervenir des phosphodiestérases qui
les décyclisent en nucléotides 5′ correspondants (figure 9-35). On ne connaît à l’heure actuelle que très peu de choses concernant la
régulation de ces voies métaboliques. Rappelons, par ailleurs, que, dans le
cas particulier de l’adénylyl-cyclase, il existe des protéines G (Gi) qui sont
inhibitrices de l’activité de l’enzyme et qui vont donc induire une diminution
de la teneur en AMPc.

Mode d’action des hormones et des modulateurs locaux

Les récepteurs RCTK exercent leurs effets par
l’intermédiaire de protéines cytoplasmiques qui leurs sont associés et qui
possèdent une activité tyrosine kinase. Ils sont constitués de chaînes
polypeptidiques n’ayant qu’un seul segment transmembranaire. Leur activation par
fixation du ligand induit en général une dimèrisation (parfois une
oligomèrisation) de chaînes induisant à son tour une activation des tyrosines
kinases associées (figure 9-37).

Contrairement à ce que l’on aurait pu imaginer, de nombreux
ligands de petite taille ne se fixent pas sur la partie N-terminale, aisément
accessible dans le milieu extracellulaire, mais plutôt entre les hélices
transmembranaires. L’encombrement stérique des ligands de grande taille
empêche ce type de fixation qui implique alors soit les boucles
extramembranaires de la partie N-terminale, soit l’interface entre ces boucles
et la membrane. Au niveau des cellules animales, l’organisation en opérons
présente chez les bactéries n’existe pas ; les séquences codant pour
différentes unités d’une même structure protéique peuvent même se trouver
sur des chromosomes différents (hémoglobine par exemple). Il doit donc exister
un mécanisme sélectionnant les unités de transcription à activer en fonction
des effets à obtenir.

2. Action via récepteurs intracellulaires

Ainsi, l’interaction du médicament avec sa cible moléculaire va déclencher une cascade d’évènements qui aboutira à un effet pharmacologique qui, in fine, pourra être favorable et utilisable en thérapeutique, soit au contraire sera toxique. Il est évident hormones anabolisantes achat que la distribution tissulaire des cibles d’un médicament conditionne l’action générale de ce dernier, tant d’un point de vue bénéfique que toxique. De cette notion découle également celle de sélectivité d’action au niveau des différents organes.

Ces molécules hydrophobes sont capables de franchir les membranes et de se lier à des récepteurs intracellulaires qui sont nucléaires ou cytoplasmiques dans certains cas. Les systèmes enzymatiques
amplificateurs et les seconds messagers
L’activation des protéines G conduit à la modulation de l’activité de
systèmes effecteurs amplificateurs (enzymes ou canaux) aboutissant à une
modification de concentration de messagers intracellulaires (seconds messagers). Avant d’envisager plus en détail ce système, rappelons que les mécanismes
intervenant dans le contrôle de canaux ioniques en rapport avec la génération
de potentiels d’action ou de jonction sont envisagés au chapitre 8 traitant du système nerveux.

PLAN DU SITE

Il existe différentes protéines G qui se différencient essentiellement par la structure de la sous-unité α. La sous-unité α libère du GDP à partir du GTP, elle se dissocie alors des deux sous-unités β et γ, puis active à son tour l’effecteur (canal, enzyme). Le complexe α-GDP ne possédant aucune affinité pour la protéine effectrice, la sous-unité α va de nouveau s’associer avec les sous-unités β et γ. Récepteurs à activité
autre que tyrosine kinase
Sont repris dans ce cadre général les récepteurs à activité
sérine/thréonine kinase comme ceux des TGF (transforming growth factors), les
récepteurs à activité histidine kinase ainsi que les récepteurs à activité
tyrosine phosphatase de type CD.

Les cibles intracellulaires directes de ces seconds messagers
ne sont pas encore toutes clairement définies. Signalons simplement ici les
protéines kinases A, G et C, sensibles respectivement à l’AMPc, au GMPc et au
diacylglycérol. L’IP3 agira lui en induisant une mobilisation du Ca2+
à partir des réserves du réticulum endoplasmique. Il active en fait
l’ouverture de canaux à Ca2+ au niveau de ces structures, favorisant
ainsi sa libération et son accumulation dans le cytoplasme.

Systèmes de transport et de recapture

Ils sont en
effet tous constitués d’une seule chaîne polypeptidique possédant 7 segments
transmembranaires en hélice a (figure
9-32). L’extrémité N-terminale est localisée dans le milieu
extracellulaire et porte des sites de glycosylation. La boucle
cytoplasmique C3 parait être un élément clef dans l’interaction avec les
protéines G. Les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine, ceux de la noradrénaline, l’adrénaline, la dopamine, la morphine, les prostaglandines, l’angiotensine II , ou les leucotriènes font partie, entre autres, des récepteurs couplés aux protéines G.

L’action sur les récepteurs hormonaux ouvre de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques

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